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微循环结构功能的某些研究进展 |
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来源： 作者： 发布时间：2007-03-11
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关键词： 微循环 网络结构 功能
近些年来，微循环理论与实践研究进展是多方面的，但也存在某些争议问题，如微循环的概念及其血管网络范围界定，微循环调节和内皮细胞功能，疾病过程的微循环机制和微血管病等。本文就上述问题复习近期文献进行综述性探讨和评价。
微血管网络结构
微循环包括微动脉、毛细血管和微静脉。微动脉不断分支，越来越细，分为1、2、3、4级微动脉（即A1、A2、A3、A4）。按解剖名称分为喂养微动脉（feeding arteriole）另称喂养小动脉（small feeding artery）、弓形微动脉包括弓桥形微动脉（arcade bridge arteriole）和弓形微动脉（arcade arteriole）、横贯微动脉（transverse arteriole）或称终末微动脉（terminal arteriole）和同等水平的后微动脉（Metarteriole）及其延续的毛细血管前括约肌（precapillary sphincter）。微动脉壁成份有内皮细胞、基底膜、内弹力板、平滑肌细胞、外弹力板和外膜。各器官微血管构型、结构和功能各有独特标志，各级微血管管壁结构亦不相同。许多组织中微动脉含有1～3层平滑肌细胞，呈螺旋状环绕排列，到毛细血管起始端的平滑肌，称为毛细血管前括约肌。微动脉系统是调节血流的阻力血管，口径范围为5～100μm，包括多层平滑肌的较大微动脉和单层平滑肌的较小微动脉，和毛细血管前括约肌一起组成毛细血管前阻力。
毛细血管即真毛细血管，由终末微动脉或横贯微动脉或后微动脉分支而出，无平滑肌细胞，只有单层内皮细胞，口径5～10μm，长度0.5～1mm，互相连接成毛细血管网，具有口径小、截面积大、血流慢等特点。血流通过真毛细血管提供血液和组织液之间的气体、溶质交换，称为“营养血流”。在毛细血管水平，还有一种管道从后微动脉分出后，直接进入微静脉称为直接通道（throughfare channel）口径为10～20μm，其血流称为“非营养血流”（或生理性分流）。
微静脉按其结构特征分为： ① 后微静脉（postcapillary venule），口径15～20μm，无平滑肌细胞，由内皮细胞和周边细胞构成；② 集合微静脉（collecting venules），口径35～45μm，偶有或无平滑肌细胞出现；③ 引流微静脉（draining venules），或称弓形微静脉系统（venular arcade system），有完整的平滑肌细胞。后微静脉尽管是毛细血管后阻力区的主要部份，但它没有缩小管径能力，因此需要直到300μm肌性微静脉参与，才能发挥毛细血管后阻力调控作用。微静脉是组织水平血液储库，它和小静脉、静脉一起形成容量血管。
微血管网络特殊吻合通道： ① 动静脉分流（A?V shut）（或称短路）： 由微动脉直接进入微静脉或静脉丛，调节应激血流和体温；② 侧支循环： 动脉系统血管闭塞后，启用邻近微动脉，（多在弓形微动脉水平）形成吻合通道，开放血流灌注缺血区。
微循环范围界定
关于微循环范围，国内外存在争议。微循环血管网络范围可归纳为三个层次。
1 许多生理学家指出： 微循环是由最小微动脉（单层平滑肌细胞亦称细动脉）、毛细血管前括约肌区、毛细血管和微静脉组成（Landis 1964；Zweifach 1973；Fung 1977；Wiedeman 1981；Renkin 1984；Baker 1986）。这个微循环网络范围是以Krogh?s（1919）骨胳肌为基本模式，它突出微循环中毛细血管网络。其局限性不能全面反应微循环各段血管功能和主体血流状态。很难区别血流快、慢或健康与疾病。
2 另有认为微循环范围： 微动脉包括厚壁肌性多层平滑肌细胞在内微动脉系统（A1、A2、A3、A4），口径范围为5～100μm。微静脉包括后微静脉及其后阻力区、集合微静脉和引流微静脉（V1、V2、V3、V4），口径范围为15～300μm（Berne 1997；West 1988）。也包括特殊动静脉吻合通道： （1） 动静脉短路（生理分流）；（2） 侧支循环（病理分流）。这种微循环血管网络范围扩大，既涵盖了内皮细胞主动调节血管张力和被动物质交换功能，又反映血流传输、调节灌注、阻力血管、容量血管、生理分流、病理分流，体现了微循环是器官独立功能单元的特征。
3 还有人指出，扩大某些器官（心、脑）微循环血管网络的范围： 脑微循环血流调节效应器，不仅发生于单层平滑肌细胞的微动脉，也发生于多层平滑肌的小动脉。因此，“微动脉”（Arterioles）血管口径范围扩大到300～500μm（Mchedlishvili 1986）。心脏冠状动脉按口径大小分为动脉（＞400μm）、小动脉（＜400μm）和微动脉（＜100μm）。具有血流调节功能，发生在小于400μm动脉血管。因此，作为调节血管，不仅是微动脉，也包括另外一些属于调节血管一类的小动脉（Spaan 1991）。冠脉闭塞或几乎闭塞后侧支循环微血管口径多在20～200μm范围（Braunwald 1997）。近几年有人指出，心脏微循环是由小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉组成。内皮细胞为其功能不同的各段血管提供共同的连接衬里，连接微血管网络，具有选择性屏障、防止血栓、血流传输、血管张力调节和细胞通透性等。这些特性可引起或参与微循环或微-体循环相关的疾病过程（Chilian 1993；Siegel 1997）。这样，既有利于更全面比较不同器官中的微循环共性和个性特征，也有助于采用现代影像诊断技术，研究内脏微循环，推进临床微血管病学的发展，提供微循环网络可见水平（Mader 1991；Siegel 1997）。综上所述，近15年来，一派学者根据生物实验资料趋向于将微循环血管网络范围扩大，认为传统“僵硬管道”（Rigid Tuble）的机械调节概念正向“动态管道”（Dynamic Tuble）运动张力调节的认识转变（Hess 1997），并指出Poiseuille定律评价微循环血流灌注存在局限性。微血管床局部血流取决于灌注压、代谢需求、血流阻力和血管运动张力。
微循环功能
整个循环系统是供给机体组织氧、营养必需物质及其相应量血液的传送装置。微循环是组织器官内微动脉与微静脉之间的血液循环，它和微淋巴管一起组成微循环功能单元，承担血液与组织液之间氧、营养必需物质和代谢产物的交换，能量、信息传输，承担血液流通、分配、组织灌注，以及一系列反馈调节、内环境稳定机制。因此，微循环不仅是整体循环系统的末梢部分，也是许多器官中独立的功能单位。它在保持人体正常生理功能、各种疾病的发生、发展和药物作用机制中均占有突出地位。
微循环调节
微循环调节包括神经、体液性全身调节和肌源、代谢性、剪切依赖性局部调节两个方面，后者更为重要。
1 微血管自律运动（Vasomotion） 毛细血管前血管的自发节律性收缩舒张活动，引起毛细血管血流不同频率的节律性摆动是自律运动，小动脉、微动脉及后微动脉一系列收缩舒张活动，可改变血流分配及其速率。自律运动在一定范围内是血管平滑肌的固有舒缩行为而不依靠外源性刺激。跨壁压的升高和下降分别引起毛细血管前血管的收缩和舒张反应，但这种跨壁压引起的自律运动可因“反应过度”（overridden）而丧失。
2 临界关闭压（critical closing pressure） 随着灌注压进行性降低，直至血流停止，血管内压仍大于静脉血压。血流停止时的灌注压称为临界关闭压或零流压。不同器官决定临界关闭压的方式不同，这种调节的可能机制有： ① 血管交感神经刺激强弱影响血管自律运动水平高低，从而引起临界关闭压的升降。偶见低交感张力反应者；② 侧支循环；③ 内皮细胞折迭和血细胞聚集等血液流变因子；④ 高的组织压压迫微血管；⑤ 高的平滑肌张力关闭小的微动脉；⑥ 在血管扩张反应中血压不能立即驱动血流。
3 自动调节（autoregulation） 在心、脑等血管床，灌注压在一定范围内是可以忽略的。通过自动调节局部血管阻力来维持血流相对稳定，称为自动调节。这种自动调节的压-流曲线呈“S”型，中间相对平台部分反映自动调节正常，降端反映自动调节丧失，升端反映自动调节不全。自动调节的可能机制有四个方面： ① 肌源性调节，牵张后的肌条比牵张前的肌条缩短，是自动调节过程中产生血管阻力改变的主要原因；② 代谢性调节，扩张性代谢产物在血管局部浓度增加，局部血管阻力随之降低，血流加快，继而扩血管物质减少，反应相反。如在冠脉循环中腺苷具有重要作用；③ 组织压调节，某些器官如肾的血管在包囊内，灌注压增加时产生液体滤过作用，随之组织压增加而压迫微动脉减少血流以利下游吸收；④ 在动脉和微动脉处，当血压恒定时，存在血流依赖性扩张。此外，代谢性调节和肌源性调节有时一致或重叠。最近认为，微动脉口径大小改变其优势调节方式： 大微动脉（150～250μm）为剪切依赖性；中微动脉（50～150μm）为肌原性；小微动脉（＜50μm）为代谢性，这三种调节机制作为微血管网络整体可产生协调反应（Laughlin 1996；Harris 1996）。
内皮细胞功能
近些年来研究发现内皮细胞具有高度代谢活性和内分泌功能，它能合成和释放多种生理效应物质，包括通透性屏障，止血、凝血、抗凝、纤溶调节，血管细胞生长调节，平滑肌细胞张力调节。现介绍血管活性作用和毛细血管交换二个方面在微循环中所起作用。
1 血管活性作用。来自内皮细胞的血管活性物质及其功能主要有： ① 前列环素（PGI2）： 抑制血小板聚集及其与内皮的粘附、防止血管内凝血和扩张调节血管作用；② 内皮舒张因子即EDRF（NO），能增加环磷酸鸟苷（cGMP）浓度从而降低平滑肌细胞收缩性游离钙，产生血管舒张作用。硝普钠也能增加cGMP但不是通过内皮介导的；内皮（依赖）超极化因子（EDHF）也产生血管扩张作用；③ 内皮素（ET-I），具有强烈的血管收缩作用，血栓素（TXA2）、前列腺素（PGH2）均有血管收缩作用，对血管张力和血压有影响并参与动脉粥样硬化、肺动脉高压、心衰和肾衰等病理过程。
2 经毛细血管交换。血管内溶剂、溶质与组织液的交换主要通过毛细血管内皮完成的，水通过内皮细胞膜，更多溶质通过内皮细胞裂孔（aperture）筛孔（fenestration）和非连续内皮连接（discontinuous endothelium），大分子通过内皮细胞之间裂缝（cleft），其交换转移方式有三种，即弥散、滤过和泡饮。
2.1 弥散（Diffusion） 是经毛细血管交换的主要方式，按Fick?s定律：
J=-PS(Co-Ci)
其中P为毛细血管物质通透性，S为毛细血管表面积，Ci为毛细血管内物质浓度，Co为毛细血管外物质浓度。
各种物质分子经毛细血管内皮弥散是否受限，与其脂溶性、分子量、内皮微孔形态、分子上电荷与内皮电荷之间关系等有关。脂溶性分子如氧和二氧化碳与内皮脂膜有高度亲和力，弥散不受限；非脂溶性小分子很少受限，低反射系数（Low reflection coeffection）小分子弥散取决于血流向毛细血管转移速度即血流限制（flow limited），只有当毛细血管与组织细胞间距离（交换距离）变大时（组织水肿、毛细血管密度减少）才有弥散限制（Diffusion limited）。随着非脂溶性分子增大弥散更加受限，分子量＞60000时弥散作用最小。衡量氧弥散的指标有氧的弥散系数、弥散距离、毛细血管密度、血流和组织氧耗。可直接测定微血管中的氧分压和血氧饱和度（SaO2），很多组织液进入毛细血管的SaO2已降到80％，反映了微动脉、小动脉的氧弥散和程度。
2.2 滤过（filtration） 水经毛细血管壁移动的方向和多少，取决于穿膜的静水压和胶体渗透压，按starling理论：
Qf＝K［(Pc+πi)-(Pi+πp)］
其中Qf为液体滤过系数，K为毛细血管滤过常数、Pc为毛细血管静水压、Pi为间质液体静水压、πi为血浆肿胀压、πp为间质液体肿胀压。当总值为正时，则发生滤过；总值为负时，则发生吸收。
滤过的影响因素可用以下方程式表达：
Am为毛细血管有效滤过面积，ΔP为通过内皮的静水压和渗透压代数和，ΔX为经过毛细血管壁的距离，η为滤过粘度。
动脉血压改变很少影响滤过作用，因为血压改变可以通过毛细血管前阻力血管自动调节加以对抗。但失血时低血压可致吸收优于滤过以供血压代偿性增高；直立时足部“单独”静水压升高可增加滤过作用，但跨壁压增加又引起毛细血管前血管关闭，防止大量体液进入组织间隙（水肿）。
2.3 泡饮（pinocytosis）： 毛细血管内皮上存在一些微小的泡饮小泡（pinocytic vesicle），可从管壁一边纳取物质，通过“热动能”穿过内皮细胞，把小泡内含物转移并存放于管壁另一边。这种泡饮作用可能是非脂溶性大分子物质经毛细血管交换的主要方式。泡饮随组织不同而有差异（肌肉＞肺＞脑），且从毛细血管动脉端到静脉端逐渐增加。
疾病过程微循环机制
有关休克、炎症、缺血、肿瘤和高粘综合征等典型疾病过程的微循环机制及其变化特征：
1 休克： 各种原因引起休克的共同途径是血容量低下引起组织灌注不足。休克微循环改变特征： （1） 从大小循环关系上分为： ① 低排高阻型，低血压、微动脉收缩（冷休克）；② 高排低阻型，血压正常，短路开放（热休克）；③ 低排低阻型（微循环衰竭）。（2） 从局部微循环改变分为： ① 缺血缺氧（早、中期）；② 淤血缺氧（中、后期）；③ 或伴渗漏综合症；④ 或伴DIC。（3） 微循环代偿调节、调节障碍和微循环衰竭分别是机体应激反应、多器官功能损害（MODS）和多器官衰竭（MOF）主要参与机制。
2 炎症： 全身炎症反应综合征（SIRS），由于感染（败血症）、非感染（胰腺炎、心肌梗死、脑梗死）、创伤（外伤、手术）等引起机体炎症反应。表现为三个阶段： （1） 局部炎症反应期；（2） 局部炎症反应增强期；（3） 瀑布样反应期（SIRS）。诊断标准： 具备以下二条或二条以上体征： （1） 体温＞38℃或＜36℃；（2） 心率＞90次/分；（3） 呼吸频率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg（4.27kPa）；（4） 外周白细胞计数＞12000/mm3或＜4000/mm3或幼稚粒细胞＞10％。微循环水平表现为血液应激综合征： （1） 白细胞活化与“氧化暴发”；（2） 血小板聚集和微血栓；（3） 红细胞聚集与血液高粘；（4） 内皮细胞损伤与功能障碍（渗漏、低血压、回吸收高血容量、低氧血症）；（5） 炎症介质、细胞因子介导微循环障碍、组织损伤是靶器官损害（MODS或MOF）的主要参与机制。
3 缺血： 动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等通过继发或原发性微血管病变引起靶器官（心、 脑）缺血性损害。
3.1 动脉粥样硬化（AS）与微循环： 目前公认内皮损伤-反应学说，即心血管危险因子包括化学（高胆固醇、吸烟、糖尿病）、物理（高血压）、免疫（炎症）等引起血管内皮损伤及其屏障功能减低，作为动脉粥样硬化和非粥样硬化两类原因引发缺血事件的始动机制。一方面通过脂蛋白（OX?LDL?CH）、内皮细胞、白细胞、血小板等一系列氧化、炎症、修复反应过程，形成脂质条纹（早期），可发展为粥样斑块，致继发性微循环低灌流。斑块并发症： ① 纤维帽破裂（自发、介入）： A. 下游微栓塞；B. 血栓形成；C. 滋养血管破裂；D. 血小板参予。② 急性动脉闭塞： A. 梗死和延展；B. 侧支循环；C. 局部血流、代谢关系，（即微循环相关的心肌坏死、缺血、顿抑、冬眠）。③ 再灌注治疗： 微循环（血运）重建和“无复流”。另一方面，由于内皮损伤使EDRF、EDHF、PGI2降低和ET、TX升高，并介导血管运动的舒张功能障碍，可产生血管痉挛，致原发性微循环障碍。可以是急性冠脉综合征或脑缺血发作的直接原因，也是多种微血管病、X综合征、冠脉储备功能减退的参予机制。最近报导： 正常血浆胆固醇可扩张血管20％，如胆固醇＞200mg/100ml，则冠脉扩张减少12％；胆固醇＞250mg/100ml，冠脉舒缩作用几乎丧失，运动时扩张仅4％。并指出，冠脉血管运动扩张减损程度与高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病协同作用相关（Hess．1997）。这些内皮改变，在AS形态学改变之前的早期血管损害中起重要作用。综上所述，危险因子，特别是高胆固醇血症引起心、脑血管病，存在二种机制： ① OX?LDL?CH对内皮直接（毒性）作用；② 引起血管壁结构改变的慢性作用。
3.2 高血压： 基本病理改变是血流动力学异常： ① 外周阻力增高，毛细血管前“阻力血管段”延长，血管结构改变（a. 中膜增厚；b. 内皮细胞容积增加；c. 微血管减少；d. 细胞外基质增加）或血管重构，壁腔比增加；② 微动脉口径、毛细血管密度减少，交换距离增加，缺血缺氧；③ 自动调节曲线右移，微循环储备功能减少；④ 微血管（阻力血管）病（分为原发/继发、结构性/功能性）是靶器官损害的重要参与机制。
3.3 糖尿病： 由于糖代谢异常，糖基化终产物损伤微血管内皮细胞，致基底膜增厚，血管张力改变和通透性异常，局部血流动力学异常，血液和细胞流变学异常或伴血栓，缺血缺氧。这些微循环改变或微血管（内皮细胞）病是糖尿病的视网膜、神经、肾脏和下肢并发症的直接原因。
4 肿瘤： （1） 恶性肿瘤转移： 瘤细胞在相关调控基因和粘附分子参与下，穿过内皮细胞基底膜，进入细胞外基质，可分三个阶段： a. 瘤细胞粘附内皮或瘤栓；b. 使内皮细胞蛋白溶解；c. 瘤细胞游出血管。（2） 化疗反应： ① 微血管床渗出明显；② 毛细血管密度下降，交换距离增高，组织缺血缺氧；③ 白细胞活性减少。（3） 肿瘤微循环： 随着肿瘤增殖，形成新生肿瘤血管网，根据血管形态密度不同，分为四期： 一期，血管密度为20％，到二、三期血管密度逐渐增加，可达50％，到四期出现坏死，血管密度下降。建立肿瘤透明皮窗等动物模型进行抗肿瘤药物筛选。
5 血液高粘综合征： 血液粘滞因子（全血粘度、红细胞压积、变形、聚集、局部切应力、血小板聚集、白细胞行为、血浆粘度、血浆蛋白、内皮细胞和流动栓子）引起组织器官缺血缺氧（tcPO2降低）并产生临床症状。血液高粘综合征分为四型。Ⅰ. 血细胞增多型；Ⅱ. 血细胞变形减退型；Ⅲ. 血浆高粘型；Ⅳ. 流动栓子聚集型。血液高粘综合征病理生理改变： ① 血液流变学异常；② 血流动力学异常；③ 微栓塞；④ 微循环血流减慢，组织缺氧是靶器官（心、肺、脑）损害直接原因。 参考文献
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