生物通2006年8月29日报道     霍华德休斯医学院的一项研究首次构建出造血干细胞用于决定该变成哪种类型的白细胞时的一种调节性环路的数学模型。这个模型解释了分化的干细胞的令人费解的行为——它们在变成一个确定的细胞身份前会同时呈现不同细胞类型的遗传标签。这项研究的结果刊登在8月25日的Cell杂志上。

    研究人员指出，用于组建它们的环路图的概念使干细胞生物学研究人员能够诱导未成熟的干细胞发育成具有治疗功能的特定类型的细胞。尽管这项研究确定出的只是造学干细胞的决策图，但是研究人员表示这种调节网络的基本原则在气体组织中的细胞类型决策中也适用。研究人员还表示，他们的发现促进人们深入了解白血病。这项研究也因此为干细胞分化诱导研究翻开了新的篇章。

    为了构建这个数学模型，霍华德休斯的研究人员与芝加哥大学进行了合作研究。研究人员将注意力放在两种白细胞类型上，即巨噬细胞和嗜中性粒细胞上。巨噬细胞是长期存活的免疫系统垃圾处理细胞，而短命的嗜中性粒细胞则是免疫系统中聚集在感染位点并吞下入侵生物的“秃鹰”。每种细胞类型都依赖它自己的一套功能性活性基因来实施它在抵抗感染中的特定任务。

    但是在成熟前，巨噬细胞和嗜中性粒细胞（和它们表达的基因）是一摸一样的。两种细胞都来自骨髓祖细胞。研究人员希望能够知道骨髓祖细胞如何决定它们应该变成巨噬细胞还是嗜中性粒细胞。这些巨噬细胞和嗜中性粒细胞基因如何利用相同的一套基本调节因子来产生特定的基因表达模式呢？

    这些细胞的调节系统基本是由转录因子蛋白构成，这种因子控制许多基因的活动。一个重要的科学谜团就是未成熟造血干细胞如何（和为什么）启动形成某种细胞所需的基因表达，而不是向着另外一条路线发展。知道这个控制关键转录因子的路线对了解不同干细胞如何形成特定细胞具有重要意义。

    研究组利用他们和气体研究人员的研究发现构建了这样的一个系统。该研究组之前确定出转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一个关键基因开关。气体的研究人员确定出一个叫做C/EBPα的转录因子是另外的一个发育开关。

    但是这两个开关如何工作还不清楚。这种转录因子在巨噬细胞和嗜中性粒细胞中的水平都很高。它们似乎都能直接活化巨噬细胞或嗜中性粒细胞的基因。但是在巨噬细胞中，嗜中性粒细胞基因被官兵；嗜中性粒细胞中的巨噬细胞基因也处于关闭状态。那么，这些巨噬细胞和嗜中性粒细胞基因如何利用相同的一套基本调节因子来产生特定的基因表达模式呢？

    为了回答这个问题，研究人员利用缺少PU.1的小鼠祖细胞来揭开这个谜底。他们通过引入不同量的PU.1来操纵这些细胞的决策机器。

    当研究人员引入低浓度的PU.1时，他们发现细胞能同时活化巨噬细胞和嗜中性粒细胞基因。这点发现非常重要，因为它首次证实了这种混合的细胞血统模式如何被建立。

    他们发现，当增加PU.1（能诱导巨噬细胞分化）的浓度时，细胞首先经历一种过度态的混合性细胞血统状态，但之后会触发新的、能抑制嗜中性粒细胞基因的调节蛋白并活化巨噬细胞基因。，研究人员确定出了在嗜中性粒细胞分化过程中能关闭巨噬细胞基因的对应抑制蛋白。

    这个相对的抑制环路的发现可能是了解广泛的干细胞调节的关键。根据这些新发现以及气体实验的结果，Singh和同事构建出一种能描绘掌控祖细胞发育的调节网络。这种网络将能帮助研究人员解释多种组织中的细胞如何利用引导性调节信号和非引导性调节因子进行发育。这个造血干细胞调节环路的确定还将有助于人们深入了解、治疗白血病。